METHOD FOR SCREENING AND/OR EVALUATING THE EFFICACY OF MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES AND MELAS SYNDROME

Existen diferentes organismos modelos para el estudio de los defectos mitocondriales codificados por el genoma nuclear pero no son válidos en el caso de los defectos codificados por el genoma mitocondrial, ante la imposibilidad en general de manipularlo. La levadura empleada en esta patente constituye una herramienta útil para comprender los efectos de las mutaciones mitocondriales y hacer ensayos rápidos y sensibles permitiendo el cribado de miles de fármacos de forma robotizada y económica. El cribado de fármacos eficaces capaces de restaurar las alteraciones patofisiológicas en modelos celulares humanos de la enfermedad se hace con fibroblastos de los propios pacientes y cíbridos, cuyos estudios bioquímicos han suministrado una cantidad de información para comprender las alteraciones fisiopatológicas. La validez de estos modelos (levaduras, fibroblastos y cíbridos) en la búsqueda de nuevos tratamientos farmacológicos ha sido demostrada para el síndrome MELAS por los propios investigadores que han realizado una serie de ensayos piloto para ello. En el cribado inicial con levaduras mutantes consiguieron resultados positivos con dos fármacos utilizados más habitualmente en la práctica clínica como son coenzima Q10 y riboflavina, pues revertían los defectos en el crecimiento dependiente de la respiración. Estos dos principios activos se probaron después en fibroblastos y cíbridos MELAS y mejoraron las alteraciones fisiopatológicas (aumento de la proliferación celular y los niveles de ATP, reducción de la producción de especies reactivas de oxígeno, disminución de la actividad mitofágica y aumento de la expresión de proteínas y actividades enzimáticas mitocondriales). Esto indica que aquellos fármacos capaces de suprimir el defecto respiratorio tras la disminución de la actividad de las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial en levaduras, son igualmente capaces de revertir las alteraciones fisiopatológicas en fibroblastos y cíbridos MELAS.